胆汁酸/FXR作为靶点在制备代谢性疾病药物中的应用的制作方法

本发明属于代谢性疾病药物领域，特别涉及一种胆汁酸/fxr作为靶点在制备代谢性疾病药物中的应用。

背景技术：

目前fxr已成为代谢领域一个颇受关注的药物靶点，而非常多的研究也发现不同器官中，如肠、肝、胰岛等的fxr信号通路对代谢发挥的作用可能是不一致的，甚至相反。多项研究表明，给予小鼠胆汁酸或fxr激动剂处理以激动肝脏fxr，可有效改善糖代谢，而且肝脏过表达fxr能够有效改善自发糖尿病db/db小鼠或者高脂喂养小鼠的血糖紊乱与脂肪肝，其机制与提高肝脏胰岛素敏感性、抑制肝脏糖异生有关。肝脏fxr也可以通过抑制肝脏脂肪酸的生成和促进甘油三酯的清除等方式降低血浆和肝脏中甘油三酯的含量。至于肠道fxr，研究则发现fxr肠道特异激动剂(fexaramine)可以促进脂肪棕色化，改善高脂喂养小鼠的代谢紊乱[38]。但也有报道认为，给与甘氨β鼠胆酸(gβmca)可以特异抑制肠道fxr，同样可以改善高脂喂养小鼠的代谢紊乱。同时，肠道fxr也被发现能够抑制肠道l细胞分泌胰高血糖素样肽-1(glp-1)，调控糖代谢。

胰岛作为调控糖代谢至关重要的一个器官，目前也发现其表达fxr受体。研究表明，cdca及fxr激动剂(gw4064)可改善棕榈酸所引起的人胰岛素异常高分泌及细胞凋亡，而当fxr缺陷时，β细胞感受糖刺激的能力减弱，该机制与fxr参与调控atp敏感性钾通道(katp)和钙离子通道有关。除了fxr外，tgr5作为胆汁酸的膜受体，目前也发现其参与胰岛细胞功能调控。kumar团队发现，在高血糖条件下，tgr5激动可改变胰岛α细胞胰高血糖素原剪切，使其表达glp-1，通过旁分泌glp-1促进β细胞分泌胰岛素，维持血糖稳态。

也正因为肠、肝、胰岛等的fxr信号通路对代谢发挥多种作用，以fxr敲除小鼠为模型的多项动物实验未能得到一致的结论，比如：在普通饮食情况下，fxr敲除小鼠出现高血糖和高胆固醇血症；而在高脂饮食情况下，fxr敲除小鼠却能抵抗营养过剩导致的肥胖，相比于野生型小鼠，其糖稳态明显改善。这虽然可能与小鼠不同的遗传背景，不同的饮食情况和实验处理有关，但脏器间，胆汁酸受体后下游调控途径的差异可能是主要原因。

但是，目前各代谢相关脏器胆汁酸-fxr信号介导其代谢获益的分子机制仍然不得而知。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种胆汁酸/fxr作为靶点在制备代谢性疾病药物中的应用，证实了胆汁酸/fxr信号通路可以作为阿卡波糖agi的靶点，可打破胰岛素高分泌与胰岛素抵抗的恶性循环，从而一举改善2型糖尿病两个关键的致病病理生理机制，为降糖药物的制备提供新思路。

本发明提供了一种胆汁酸/fxr作为靶点在制备代谢性疾病药物中的应用。

所述药物以胆汁酸/fxr作为靶点，配以药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂使用。

所述制剂选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。

有益效果

本发明证实了胆汁酸/fxr信号通路可以作为阿卡波糖agi的靶点，可打破胰岛素高分泌与胰岛素抵抗的恶性循环，从而一举改善2型糖尿病两个关键的致病病理生理机制，为降糖药物的制备提供新思路。

附图说明

图1a为小鼠基因型鉴定的pcr电泳图片，从左往右依次代表杂合小鼠、野生型小鼠、fxr敲除型小鼠的fxr基因型鉴定结果；b为阿卡波糖治疗实验设计，wt代表野生型对照组；wa代表野生型用药组；ko代表敲除型对照组；ka代表敲除型用药组；hfhs代表高脂高糖饮食；veh代表安慰剂；agi代表阿卡波糖；c为预处理期小鼠的体重变化；d为预处理期小鼠的血糖变化。

图2为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠的体重绝对差值(a)与体脂、肌肉含量(b)的影响。

图3为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠血糖稳态的影响；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的16小时空腹过夜血糖；b为小鼠的经腹葡萄糖耐量试验(ipgtt)；c为经腹葡萄糖耐量试验的血糖变化曲线下面积(auc)。

图4为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠胰岛素抵抗与胰岛素释放的影响；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的胰岛素耐量试验(itt)；b为胰岛素释放试验(irt)。

图5为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠的血浆甘油三酯含量(a)与血浆总胆固醇含量(b)的影响。

图6为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠盲肠胆汁酸谱的影响；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的盲肠总胆汁酸池；b为小鼠盲肠中tβmca占盲肠胆汁酸池的百分比；c为tca与tβmca的比值；d为胆汁酸各组分的比值；e为各种胆汁酸在盲肠中所占的百分比。

图7为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠血胆汁酸谱的影响；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的血总胆汁酸池；b为小鼠血中tβmca占血胆汁酸池的百分比；c为tca与tβmca的比值；d为胆汁酸各组分的比值；e为各种胆汁酸在血中所占的百分比。

图8为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠肠道胆汁酸/fxr信号通路的影响。

图9为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠肝脏胆汁酸/fxr信号通路及胰岛素抵抗的影响；其中，a为fxr及其下游靶基因shp、fgf15在mrna表达水平的变化；b为fxr下游靶基因shp在蛋白表达水平的变化。

图10为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠肝脏表型的影响；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的肝脏重量；b为小鼠的肝脏重量/体重；c为小鼠的肝脏甘油三酯含量；d为小鼠的肝脏总胆固醇含量；e为有代表性的小鼠肝脏油红染色图片。

图11为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠肝脏胰岛素抵抗的影响。

图12为阿卡波糖对高脂高糖喂养小鼠肝脏代谢相关基因的影响；其中，a为脂质合成相关基因cidea在mrna表达水平的变化；b为糖异生相关基因pepck、g6pc在mrna表达水平的变化。

图13为阿卡波糖影响高脂高糖喂养小鼠胰岛表型；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的胰岛β细胞质量；b为ki67阳性的β细胞占所有β细胞的百分比；c为反映小鼠ki67阳性的β细胞的代表性图片；d为胰岛β细胞与α细胞的比例；e为胰腺总胰岛素含量。

图14为阿卡波糖影响高脂高糖喂养小鼠胰岛分泌功能；其中，a为高脂高糖喂养小鼠的胰岛体外糖促胰岛素分泌试验(giis)，g:3.3指刺激条件为3.3mmol/l的糖浓度，g:16.7指刺激条件为16.7mmol/l的糖浓度；b为高糖条件/低糖条件下的胰岛素分泌量的比例。

图15为阿卡波糖对db/db小鼠胰岛结构与β细胞增殖的影响；其中，a为反映db/db小鼠胰岛结构的代表性图片，ins，胰岛素；gcg，胰高血糖素，n＝3/组；b为db/db小鼠空腹状态下血浆胰岛素水平，n＝5-7/组；c为反映db/db小鼠ki67阳性的β细胞的代表性图片，n＝3/组；d为ki67阳性的β细胞占所有β细胞的百分比，n＝3/组。

图16为阿卡波糖对db/db小鼠胰岛β细胞功能与成熟的影响；其中，a为反映db/db小鼠胰岛mafa阳性的β细胞的代表性图片，mafa，肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物a；b为mafa阳性的β细胞占所有β细胞的百分比；c为反映db/db小鼠胰岛ucn3阳性的β细胞的代表性图片，ucn3，3型尿皮质激素；d为db/db小鼠胰岛ucn3荧光强度。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

一、试验方法

1、fxr基因敲除c57bl/6j小鼠购自美国jackson实验室。

2、fxr小鼠交配方案

6-8周龄性成熟杂合fxr+/-雄性小鼠和杂合fxr+/-雌性小鼠合笼，得到纯合fxr+/+野生型小鼠(wt)、纯合fxr-/-敲除小鼠(ko)和杂合fxr+/-小鼠，仔鼠满3周龄时剪取脚趾进行编号，根据性别雌雄进行分笼，所剪下的脚趾用于基因型鉴定。杂合fxr+/-仔鼠满6-8周龄时按前述方案进行交配，同窝8周龄雄性wt小鼠和雄性ko小鼠用于实验。

3.阿卡波糖实验

同窝的雄性wt小鼠和雄性ko小鼠到达8周龄时，由普通饮食转换成高糖高脂饮食10周。10周后，小鼠到达18周龄，此时将小鼠随机分为四组：野生型对照组(wt)，野生型用药组(wa)，敲除型对照组(ko)和敲除型用药组(ka)。两组对照组继续维持高糖高脂饮食，两组用药组在高脂高糖饲料中添加阿卡波糖(将阿卡波糖药粉添加至饲料原料中，搅拌混匀后经过冷挤压成粒，整个过程温度控制在25℃以下，比例为1g阿卡波糖/1kg饲料)，继续观察4周，到达22周龄时，结束实验。实验期间，定期称小鼠体重以及经尾静脉采血监测随机血糖。

二、实验结果

1.高脂高糖喂养糖尿病小鼠造模

在使用阿卡波糖喂食小鼠之前，参考文献方法，在野生型小鼠(wt)和fxr敲除型小鼠(ko)8周龄时(图1a为fxr全身敲除小鼠的基因型)，采用高脂高糖饮食饮食(32％脂肪，25％蔗糖)造模，诱导小鼠肥胖与高血糖(图1b)。持续十周的高脂高糖喂养预处理，可看到wt小鼠和ko小鼠的体重、血糖都逐渐增加。可以发现，ko小鼠的体重增长幅度低于wt小鼠，且在第10、11、12、15、18周龄时出现显著差异，这与既往文献报导的fxr敲除小鼠能够抵抗食源性肥胖的结果一致(图1c)。在血糖方面，每四周检测小鼠的空腹6小时血糖，发现wt和ko小鼠在第16周龄，相比于基线第8周龄时出现了显著差异，但是wt和ko小鼠之间的空腹血糖没有统计学差异(图1d)。

2.阿卡波糖对高脂高糖喂养fxr小鼠表型的影响

在10周造模期以后，分别将wt小鼠和ko小鼠随机分为对照组和用药组，即野生型对照组(wt)，野生型用药组(wa)，敲除型对照组(ko)和敲除型用药组(ka)，对照组继续维持高脂高糖饮食，用药组在高脂高糖饲料中掺入阿卡波糖(1g阿卡波糖/1kg饲料)，处理期为4周。

阿卡波糖处理4周后，对四组小鼠的体重、血脂、血糖等表型进行观察。体重方面，不管是野生型小鼠还是fxr敲除型小鼠，在阿卡波糖处理4周后，其体重都出现下降，但两个处理组wa和ka之间没有统计学差异(图2a)。使用体脂仪对四组小鼠的体脂情况进行观察，如图2b所示，相比于对照组wt和ko，用药组wa和ka的脂肪含量都出现了下降，但两个处理组wa和ka之间没有统计学差异，而四组小鼠肌肉含量没有明显差异。提示阿卡波糖可能通过降低小鼠体脂含量来减轻体重，阿卡波糖的减重作用可能不依赖于fxr。

血糖方面：在禁食16小时之后，wa组的空腹血糖相较于wt组出现了下降，但在敲除型小鼠中，ko与ka之间没有统计学差异(图3a)。对四组小鼠腹腔注射葡萄糖，观察其糖耐量情况，发现wa组与wt组相比，wa组的血糖在0，15，30，60，120分钟都明显低于wt组，而ka的血糖仅在30，60分钟和ko有显著性差异，同时也发现wa组的血糖在15，30分钟明显低于ka(图3b)。计算了糖耐量实验的血糖曲线下面积，可以观察到相比于两个对照组，阿卡波糖都可以改善处理组的糖耐量，但ka组的改善情况大大弱于wa组(图3c)。

2型糖尿病的发生发展与外周器官的胰岛素抵抗、胰岛素分泌下降等密不可分。首先进行了胰岛素耐量试验(itt)，探究四组小鼠的胰岛素抵抗情况。itt可以看到，在腹腔注射胰岛素后，wa组的血糖低于wt组，且在30分钟有显著差异，而ko和ka组之间没有显著差异(图4a)。提示阿卡波糖可以提高外周器官对胰岛素的敏感性，且其作用可能与fxr有关。其次，观察胰岛素在糖刺激下的分泌情况，糖促胰岛素释放实验(irt)可以看到，在腹腔注射葡萄糖的0分钟和15分钟，wt组的胰岛素明显高于wa组，而ko和ka组之间没有显著差异(图4b)。提示阿卡波糖可能缓解了胰岛素抵抗前提下的胰岛素高分泌情况，且该作用可能依赖于fxr。

接下来，又观察了小鼠的血脂情况，如图5所示，阿卡波糖可以降低wa组血浆中的甘油三酯含量，但ko与ka相比没有显著性差异(图5a)，提示阿卡波糖降低血甘油三酯依赖于fxr。而在血浆胆固醇方面，阿卡波糖不影响处理组的胆固醇含量，但是两组ko小鼠的胆固醇含量都明显高于两组wt小鼠，说明胆固醇的差异来源于基因型，这与既往文献中fxr敲除小鼠胆固醇升高的结果一致(图5b)。

以上结果提示，阿卡波糖可以缓解高脂高糖饮食引起的一系列代谢紊乱，其中阿卡波糖可以降低空腹血糖，改善糖耐量，缓解胰岛素抵抗和胰岛素高分泌，降低血浆甘油三酯的获益在ko小鼠中被减弱或者消失，提示阿卡波糖的降糖降脂的机制有部分依赖于fxr信号通路。

3.阿卡波糖改变高脂高糖喂养fxr小鼠的胆汁酸池

首先对野生型小鼠盲肠内容物的胆汁酸含量进行分析，在阿卡波糖处理后，用药组wa的盲肠胆汁酸总量明显下降(图6a)。发现其中fxr的拮抗型胆汁酸tβmca的比例明显增加(图6b)，tca/tβmca的比例也在wa组中显著下降(图6c)。此外，发现阿卡波糖改变初级胆汁酸/次级胆汁酸的比例，初级胆汁酸多于次级胆汁酸；阿卡波在一定程度上(p＝0.065)改变非结合型胆汁酸/结合型胆汁酸的比例，但没有统计学差异；阿卡波糖不能改变12oh型胆汁酸/非12oh型胆汁酸的比例(图6d)。而具体到每种胆汁酸的成分(图6e)，可以发现，其中多数初级胆汁酸，如胆酸(ca)、鹅脱氧胆酸(cdca)、α鼠胆酸(αmca)、β鼠胆酸(βmca)、熊去氧胆酸(udca)含量增高，主要由细菌代谢产生的次级胆汁酸脱氧胆酸(dca)、牛磺脱氧胆酸(tdca)、ω鼠胆酸(ωmca)、石胆酸(lca)含量减少。综上，阿卡波糖显著改变高脂高糖喂养小鼠的盲肠胆汁酸池的总量和组成，主要是减少共生菌群来源的胆汁酸。

接着，对小鼠血浆的胆汁酸含量进行分析。在阿卡波糖处理后，用药组wa的血浆胆汁酸总量都明显增加(图7a)。与db/db小鼠一样，发现阿卡波糖处理后，wa组的tβmca占比相比于wt组显著下降(图7b)，同时tca/tβmca的比例在wa组中都显著增高(图7c)，提示fxr信号通路在除肠道外的其他组织被激活。从胆汁酸各种组分的比例来看(图7d)，wt与wa的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例发生变化，阿卡波糖处理后初级胆汁酸升高，次级胆汁酸减少；同时，阿卡波糖可以提高wa组未结合胆汁酸与结合胆汁酸的比例，但不改变12oh和非12oh胆汁酸的比例。具体到各种胆汁酸(图7e)，可以发现，其中多数初级未结合型胆汁酸，如胆酸(ca)、鹅脱氧胆酸(cdca)、α鼠胆酸(αmca)、β鼠胆酸(βmca)、初级结合型胆汁酸，如牛磺α鼠胆酸(tαmca)、牛磺β鼠胆酸(tβmca)；次级胆汁酸脱氧胆酸(dca)、牛磺脱氧胆酸(tdca)、牛磺ω鼠胆酸(tωmca)含量减少，牛磺熊去氧胆酸(tudca)含量减少，但熊去氧胆酸(udca)含量增高。综上，胆汁酸质谱结果提示阿卡波糖可以显著改变高脂高糖喂养小鼠的血胆汁酸池的总量和组成的变化，与db/db小鼠和初发未服药的2型糖尿病患者类似。

综上，阿卡波糖能够改变盲肠、血浆胆汁酸池的总量和成分，一方面盲肠总胆汁酸减少，tβmca增加；另一方面，血总胆汁酸增加，tβmca减少；而初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例均提高，但其中大多数由细菌代谢生成的次级胆汁酸减少。这与db/db小鼠阿卡波糖治疗后的变化特征基本一致。

4.阿卡波糖改变高脂高糖喂养fxr小鼠肠肝的fxr信号通路

首先从转录水平对回肠中的fxr信号通路进行分析，如图8所示，阿卡波糖处理后，在转录水平上，fxr自身在wa组中的表达量与wt组相比没有明显变化，但是其下游靶基因fgf15在wa显著下降，且降至和ko小鼠同一水平。联系前述肠道胆汁酸的结果，提示阿卡波糖通过改变肠道胆汁酸池，提高肠道中拮抗型胆汁酸tβmca的比例，抑制肠道fxr。

接着，对肝脏中fxr信号通路进行分析。阿卡波糖处理后，在转录水平上(图9a)，fxr在wa组中的表达量与wt组相比没有明显变化，但是其下游靶基因bsep在wa组中显著上调，而且在蛋白水平上(图9b)，观察到fxr靶基因shp的蛋白表达量在wa显著提高，这些变化在ko和ka组的比较中消失，提示肝脏fxr被激活。

对四组小鼠的肝脏表型进行观察。发现在阿卡波糖处理后，wa组的肝脏重量显著低于wt组，而ko与ka组之间没有差异(图10a-b)。肝脏脂质谱方面，wa组的肝脏甘油三酯含量显著低于wt组，而ko与ka组之间没有差异，而四组小鼠的肝脏胆固醇含量没有明显差异(图10c-d)。对肝脏组织进行了油红染色，如图10e所示，相比于对照组wt，阿卡波糖能够改善wa组的肝脏脂质沉积，但是ka组和ko组的差异不明显，这与肝脏甘油三酯含量的趋势一致。

接着，联系前面反应小鼠胰岛素抵抗情况的itt试验，观察了肝脏中反映胰岛素抵抗情况的磷酸化的鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物(pakt)和磷酸化的核糖体蛋白s6激酶(ps6)在肝脏中的表达量(图11)，发现akt和s6的磷酸化特异在wa组中提高，但是ko和ka之间没有显著差异，提示阿卡波糖依赖于fxr，缓解高脂高糖饮食导致的胰岛素抵抗。

同样，观察了受fxr调控的与糖脂代谢有关的关键基因表达量，在转录水平上，其中反映脂质合成的诱导细胞死亡dna片段化因子a样效应因子a(cidea)特异仅在wa组中显著降低(图12a)，反映糖异生的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(pepck)在wa组中有下降的趋势(虽然p＝0.053)，而葡萄糖-6-磷酸酶(g6pc)也仅在wa组中显著降低(图12b)。

以上结果提示，阿卡波糖依赖于fxr信号通路缓解胰岛素抵抗、改善肝脏脂质沉积和抑制糖异生。

5.阿卡波糖缓解高营养条件下的胰岛β细胞高增殖依赖于fxr

对四组小鼠的胰岛进行观察，探究阿卡波糖是否对小鼠的胰岛β细胞功能存在影响，且该影响是否与fxr有关。首先分析了四组小鼠的胰腺β细胞质量，wa组的胰腺β细胞质量显著低于wt组，而ko与ka之间没有明显差异(图13a)。于是对ki67阳性的β细胞进行观察并计数，统计增殖的β细胞占所有β细胞的比例，发现wa组中ki67阳性的β细胞显著低于wt组，而ko与ka之间没有明显差异(图13b-c)。计数了胰岛α细胞和β细胞，发现其β/α比例没有显著差异(图13d)。对其胰腺总胰岛素含量进行分析，发现wa组的胰腺胰岛素含量显著高于wt，同时也高于ka组(图13e)。

接着，进行了胰岛体外糖促胰岛素分泌试验(giis)，进一步对其胰岛分泌功能进行观察。从胰岛素分泌量的绝对值来看(图14a)，糖刺激以后，wa组在高糖条件下的胰岛素分泌量显著低于wt组，而在ko与ka组这种差异消失。同时，观察到ko小鼠在糖刺激下，高糖条件下的胰岛素分泌量与低糖条件的分泌量没有差异，其胰岛素分泌功能存在缺陷，这与既往文献报导结果一致，但阿卡波糖在一定程度上(虽然p＝0.07)可以恢复ko小鼠的胰岛分泌功能。从高糖条件/低糖条件下的胰岛素分泌量的比例上看，发现四组之间感应糖刺激的能力没有差异，说明阿卡波糖并不影响糖刺激下胰岛的分泌功能(图14b)。

以上结果提示，阿卡波糖可以缓解高脂高糖饮食引起的胰岛β细胞高增殖和胰岛素高分泌，且该作用依赖于fxr信号通路，但同时并不影响胰岛细胞对高糖刺激的反应程度，而且在敲除小鼠中还有一定改善糖促胰岛素分泌功能的倾向。

严重的胰岛β细胞功能受损和胰岛素的绝对缺乏的db/db小鼠中，通过免疫荧光染色技术，观察到在阿卡波糖处理后，相较于对照组，用药组的胰岛结构形态发生了明显的恢复胰岛中心分布的α细胞明显减少(图15a)。同时小鼠血浆中胰岛素的含量，发现阿卡波糖可以提高用药组的胰岛素含量(图15b)。这些均提示阿卡波糖降糖可显著改善db/db小鼠的胰岛功能。在这种情况下，用药组的ki67阳性β细胞占所有β细胞的比例仍然显著低于对照组(图15c,d)，与高脂高糖喂养小鼠的实验结果一致。

进一步观察到用药组中，胰岛素关键转录因子肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物a(mafa)阳性的β细胞数增多，图16a-b)，反映β细胞功能成熟的标志物3型尿皮质激素(ucn3)，在用药组胰岛免疫荧光染色的强度显著高于对照组，提示其在用药组中的表达量明显增高(图16c-d)。这些结果进一步支持并解释，阿卡波糖降低胰岛素增殖的同时可促进胰岛功能的恢复，而以上两个β细胞功能成熟的关键调控蛋白在细胞增殖降低情况下反而恢复表达，进一步证明这点。

三、实验结论

综上所述，借助两种不同的2型糖尿病模型小鼠，本实施例证实了阿卡波糖可以调节机体胆汁酸、协调多器官的fxr信号通路改善糖脂代谢。除了为人熟知的肠道、肝脏fxr信号通路以外，胰岛fxr信号通路与糖尿病发生发展的关系也不容忽视。胆汁酸/fxr信号通路可以作为阿卡波糖agi的靶点，可打破胰岛素高分泌与胰岛素抵抗的恶性循环，从而一举改善2型糖尿病两个关键的致病病理生理机制，为降糖药物的制备提供新思路。